本就火热的PD-1市场再迎强势入局者。5月31日，恒瑞医药注射用卡瑞利珠单抗获批，适用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者的治疗。至此，国内PD-1市场已经囊括百时美施贵宝（BMS）、默沙东、信达生物、君实生物等数家企业，百济神州等企业的相关药品也正处于上市申请审批阶段。

 

 

　　北京鼎臣医药管理咨询中心创始人史立臣认为，由于获批适应证的不同，短期内PD-1进入价格竞争的几率不大，更广泛适应证获批的竞争是当前的重点，但PD-1对企业的研发实力有较高要求，“投入成本很大，实力不强的企业如果进入，结果不会太好。”

 

　　恒瑞入局PD-1市场

 

　　恒瑞医药获批的注射用卡瑞利珠单抗是人源化抗PD-1单克隆抗体，可与人PD-1受体结合并阻断PD-1/PD-L1通路，恢复机体的抗肿瘤免疫力，从而形成癌症免疫治疗基础。

 

　　通常来说，T细胞能够杀死癌细胞，久而久之，癌细胞开始“自救”，即在表面产生一种特殊的蛋白质，与T细胞结合，令T细胞产生“错觉”，认为癌细胞“无害”，同时使得T细胞的活性降低，这种特殊的蛋白质就是PD-L1。癌细胞表面的PD-L1和T细胞表面的PD-1结合，会诱导T细胞凋亡瓦解、抑制T细胞的增殖。PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂，通过阻断PD-1和PD-L1的结合，使T细胞能够正确的识别癌细胞，实现杀灭癌细胞的目的。因与传统癌症治疗的放化疗方法不同，PD-1作用于人体免疫系统，也被认为是抗肿瘤治疗的“撒手锏”。

 

　　在恒瑞入局后，国内相关企业已经达到5家。其中，外资企业百时美施贵宝PD-1抗体药物欧狄沃（简称O药）与默沙东PD-1抗体药物可瑞达（简称K药）均已进入内地市场。2018年12月，首个国产PD-1单抗拓益获批上市，2019年2月，信达生物PD-1信迪利单抗注射液正式上市。

 

　　前不久，“O药”不良反应事件给当下正热的PD-1市场泼了一盆冷水。“O药”在日本上市4年内，有11例垂体功能障碍与Opdivo存在因果关系，包括3例黑色素瘤和8例非小细胞肺癌患者，2018年11月7日，更有一例非小细胞肺癌死亡病例。百时美施贵宝随后发布声明称，截至目前，在中国卫生监管部门所批准的适应证范围内，未获悉类似潜在不良事件。与此同时，作为罕见不良反应，脑垂体炎已在全球及中国获批适应证产品说明书中标明，用以提醒医疗专业人士发现并及时采取相应措施。日本厚生劳动省要求小野药品工业在其生产的抗癌药Opdivo的使用说明中增补“重大副作用”内容。

 

　　价格战悄然开打

 

　　PD-1被认为是抗肿瘤治疗的“撒手锏”，其市场规模也不容小觑。

 

　　IMS数据库显示，2017年PD-1抗体全球销售额约为88.3亿美元。到了2018年，这一数字已经达141.78亿美元，国内销售额约为643.75万美元。6月3日，东吴证券发布研报称，预计国内PD-1市场空间将超过700亿元。庞大的市场份额面前，各大药企纷纷进军PD-1市场，争夺也从未停止。除了已经在国内获批的5家企业，百济神州等企业的相关药品正处于上市申请审批阶段。

 

　　不仅如此，已经获批上市的企业，已经打起了价格战。

 

　　2019年1月7日，首个国产PD-1君实生物的拓益公布了7200元/240mg（支）的定价，合30元/mg，拓益适应证为黑色素瘤，患者年治疗费用18.72万元，再加上药物援助方案，符合赠药条件的患者一年治疗费用预估在10万以下。两个月之后的3月5日，信达公布，信迪利中国地区的售价为7838元/100mg，是“K”药（帕博利珠单抗）同等规格的四折左右，亦低于同规格的“O”药价格。信达还同时推出“3+2”积分项目，援助后，患者每个月的治疗费用约为1.39万，年治疗费用为16.7万左右。

 

　　不仅如此，“O”药和“K”药在国内的价格也几乎是全球最低水平。K药（黑色素瘤适应证）价格为17918元/100mg（支），合179元/mg，患者年费用大约在60万元。O药价格为40mg/10ml：4591元；100mg/10ml：9260元。不同病情和体重的患者剂量和用药不一样，患者年均费用在30万左右。

 

　　在北京鼎臣医药管理咨询中心创始人史立臣看来，由于获批适应证的不同，短期内PD-1价格竞争仍有限，从长远来看，“三五年之后，随着各PD-1在获批适应证上有一定的重合性，进入真正的价格竞争阶段是有可能的。”

 

　　PD-1市场的“准”竞争者并不少。2018年8月百济神州提交了PD-1单抗的申请，获批只是时间问题，第二梯队方面包括正大天晴、复宏汉霖、海正药业等十余家企业，亦有涉及30余款PD-1/PD-L1单抗在研。

 

　　适应证之争将继续

 

　　业界普遍认为，更广泛适应证的获批，已经成为PD-1市场的竞争重点。

 

　　在已经获批的产品方面，默沙东先人一步。2019年3月29日，“K”药获批了新的适应证：联合培美曲塞、顺铂一线治疗EGFR和ALK阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）。

 

　　除君实获批适应证为黑色素瘤外，信达、恒瑞和百济申请的均为霍奇金淋巴瘤。

 

　　从国内上市产品在国外获批的适应证不难看出，适应证之争还将继续。以国内最早上市的欧狄沃为例，该药已在全球超过65个国家及地区获得批准，在美国，欧狄沃已获批15项适应证，涉及非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾癌、霍奇金淋巴瘤等8个瘤种，在日本、韩国和中国台湾，欧狄沃胃癌适应证也已获得批准。

 

　　国内企业方面，以百济神州为例，虽然产品尚未正式获批，但在适应证领域的争夺已经展开。百济神州高级副总裁汪来在接受新京报记者采访时就表示，目前百济神州已经在进行的PD-1注册性临床试验有14项，覆盖不同的适应证，其中有7项是全球注册性临床试验。“除此以外，我们今年还会展开多项PD-1的注册性试验，所以到今年年底，PD-1注册性临床试验预计会超过14项。”汪来表示，百济神州在定价时也会充分考虑患者的需求和可负担性。

 

　　史立臣表示，“PD-1市场的竞争已经成为更广泛适应证获批的竞争，要增加适用人群，必然依靠适应证范围的扩大，但这种扩大是有速度的。”

 

　　另一方面，对研发实力要求颇高的PD-1领域，对部分企业来说并不友好，单就数字而言，恒瑞医药在获批产品项目中已投入研发费用约为5.04亿元。史立臣指出，“按照目前的审批速度，到明年下半年应该会有几个产品获批上市。投入成本很大，实力不强的企业如果贸然进入，结果不会太好。因为原研药已经进来了，国内企业也在摩拳擦掌。”