临床用药现状

 

　　发病率和死亡率最高的疾病之一

 

　　慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种以不完全可逆的气流受限为特征的慢性肺部疾病，临床上常表现为反复发作的咳嗽、咳痰、呼吸困难等症状，通常呈现出进行性进展的特点，包括了绝大部分慢性支气管炎和肺气肿。随着疾病发展，导致气道重构，最终发展为不可逆性气流阻塞，或与哮喘重叠共存发生。

 

　　COPD是全世界范围内发病率和死亡率最高的疾病之一。2015年，全球有320万人死于慢性阻塞性肺病，而患病率从1990年以来增长了14.7%。根据世界卫生组织调查的数据估计，COPD将在2030年成为全世界继心脏病、癌症之后的第三位主要死因。

 

　　国内的情况也并不乐观。根据钟南山院士主持的一项流行病学调查结果，目前中国COPD总体患病率为8.2%，其中男性患病率为12.4%，女性患病率为5.1%。COPD患者目前在中国已超过4000万，每年因为慢性阻塞性肺而死亡的人数超过100万。预计2003-2033年，中国将有6500万人死于COPD，而中国COPD的死亡率也跃居各国之首。

 

　　β2受体激动剂+糖皮质激素为主流

 

　　根据2013年版COPD诊治指南，COPD治疗药物分为气管舒张剂、激素类药物、磷酸二酯酶-4抑制剂和其他四大类别。

 

 

　　而根据2011版慢性阻塞性肺部疾病全球倡议，对于单药控制不理想的COPD患者，应给予两个作用机制不同的支气管舒张剂联合治疗。β2肾上腺素受体激动剂是目前阻塞性肺部疾病患者常用药物。

 

　　β2受体激动剂和糖皮质激素哮喘治疗靶点不同且对于哮喘抗炎治疗有互补性，因此大多数哮喘患者需要两药联合治疗。糖皮质激素的应用可避免β2受体激动剂长期使用后失活的出现，而β2受体激动剂的应用可进一步加强糖皮质激素的局部抗炎作用。因此，现在市场上的主流治疗药物都是长效β2受体激动剂联合糖皮质激素制剂，如沙美特罗/氟替卡松（舒利迭）、布地奈德/福莫特罗（信必可）、糠酸氟替卡松/维兰特罗联合制剂等。

 

　　吸入剂型为主，配合装置仿制难度大

 

　　从公司层面看，COPD治疗药物的厂家集中在葛兰素史克（GSK）、阿斯利康和勃林格殷格翰3家，诺华则在2010年后进入该领域发力。

 

　　从作用机制看，治疗COPD的药物主要有：吸入皮质激素/长效β2受体激动剂、长效β2受体激动剂/长效抗胆碱受体、短效β2受体激动剂/短效抗胆碱三类复方，以及磷酸二酯酶/磷酸二酯酶4抑制剂、长效抗胆碱受体、长效β2受体激动剂、短效β2受体激动剂等单独作用机制产品。

 

　　从剂型来看，肺部释放的粉雾吸入给药剂型主要是定量吸入气雾剂（MDI）、溶液雾化吸入剂、可溶性干粉吸入剂（DPI）三大类，这是该领域药品与其它治疗领域产品的最大区别。局部肺部给药，除了化合物的研究之外，还需要配合相关的给药装置，就这一点来说也给仿制带来一定的难度。

 

 

　　仿制药机会

 

　　吸入皮质激素/长效β2受体激动剂（ICS/LABA）

 

　　[特点]  主流用药，仿制竞争强度不大，但仿制难度大

 

　　吸入皮质激素/长效β受体激动剂在COPD整体市场中占据霸主地位。吸入皮质激素的主要作用是消除炎症，减少呼吸道的红肿；而长效β2受体激动剂，通过兴奋气道平滑肌和肥大细胞膜表面的β2受体，舒张气道平滑肌，减少肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒及其介质的释放，降低微血管的通透性，增加气道上皮纤毛运动等起平喘作用。

 

　　该作用机制的用药有3个，分别是：已在国内上市的GSK的舒利迭（氟替卡松/沙美特罗），阿斯利康的信必可都保（布地奈德/沙美特罗），以及在欧美上市目前在国内申报上市的Relovair（糠酸氟替卡松/维兰特罗）。

 

　　舒利迭于2001年进入国内市场，当时批准的适应症就是COPD，剂型是干粉吸入剂；2010年，国内批准了其哮喘适应症；2013年，其化合物专利在国内过期。该产品是第一个进入国内的吸入皮质激素/长效β2受体激动剂，其直接竞争对手是阿斯利康的信必可都保（2005年上市）。根据IMS相关数据，2014年舒利迭销售收入约为信必可都保的2倍。后上市、后进入医保系统（比舒利迭晚进入5年）以及剂量的次优设置（320mcg/9mcg的规格没有在国内上市），是信必可都保在国内市场稍逊于舒利迭的原因。

 

　　GSK还有后续产品Relovair（糠酸氟替卡松/维兰特罗），可以做到一天给药一次，成为舒利迭专利过期之后的防御性产品，于2017年1月申报国内的进口生产，预计在2018年上半年即可获批。

 

　　仿制情况

 

　　舒利迭（氟替卡松/沙美特罗）

 

　　仿制竞争强度：★★ 仿制难度：★★★★

 

　　信必可都保（布地奈德/沙美特罗）

 

　　仿制竞争强度：★ 仿制难度：★★★★★

 

　　针对舒利迭的仿制，恒瑞和天晴都已经在2017年展开相关的临床研究。根据恒瑞公告披露出来的数据，截至获得该产品的临床批件，前期研发投入已经达到3048万元人民币。另外，山东京卫获批了临床，但没有相关临床试验的信息；另有两家（深圳市海滨制药以及苏州欧米尼）在审评审批中。

 

 

　　至于信必可都保的仿制，除了2010年以前申报的几家还在等待已经政策巨变且遥遥无期审评审批之外，2010年之后就没有该产品的仿制申报，而正大天晴申报的布地奈德福莫特罗粉吸入剂（胶囊型），则在2015年获得的审评结论是不批准，可见这个产品仿制的难度。

 

　　长效抗胆碱受体（LAMAs）

 

　　[特点]  一线单方金标准，仿制竞争强度不大

 

　　长效抗胆碱受体，是该领域中体量第二的类别。噻托溴铵是代表产品，并且是唯一一个长效胆碱受体单方疗法用于治疗COPD的药物，被推荐为一线临床用药方案。

 

　　思力华（噻托溴铵）原研厂家为勃林格殷格翰，由于是长效制剂，可以达到一天给药一次，因此成为COPD一线治疗单方给药的金标准。思力华在国内的专利2021年到期，但正大天晴的仿制药天晴速乐已经于2007年上市，且以单片售价为思力华的70%进行销售；而另外一个厂家浙江仙居的彼多益也在上市销售。从体量看，天晴的销售收入约为勃林格殷格翰的一半。另一个被批准生产的厂家南昌弘益药业，暂时没有销售数据。

 

　　噻托溴铵在国内除了来自仿制药的竞争，还面临GSK新药Relovair以及诺华新药Ultibro（茚达特罗/格隆溴铵）的竞争。

 

　　仿制情况

 

　　思力华（噻托溴铵）

 

　　仿制竞争强度：★ 仿制难度：★★

 

　　目前除了已经上市的正大天晴以及浙江仙琚的仿制药，2008年以后只有2家企业申报了该产品的仿制，分别是山东新时代以及山东京卫，以3.1类药物进行申请，但均在“722”之后公告撤回。因此，以目前的形势分析，即使噻托溴铵在国内的专利到期，也不会面临更为激烈的竞争厂家间竞争，且进入医保降价之后，能使其在医院用药市场获得更多的竞争优势，而其主要竞争压力应该来自于其他治疗方案的药品。

 

　　磷酸二酯酶抑制剂/磷酸二酯酶4抑制剂（PDE/PDE4）

 

　　[特点]  口服剂型，大量仿制，仿制竞争强度大

 

　　PDE/PDE4类的作用机制是通过抑制细胞内环腺苷酸降解来抑制炎症，以多索茶碱和罗氟司特为代表产品。

 

　　安塞玛（多索茶碱）原研方为意大利的ABC Farmaceutici公司，黑龙江福和华星在1997年从ABC公司引进了该产品，2000年就在国内上市，该产品的剂型有片剂、颗粒剂和注射剂。

 

　　之后，国内就出现了大量的仿制药，目前销售该产品的厂家达到20多家。从整体体量看，2014年其销售额超过舒利迭，成为COPD化药销售第一的产品。

 

　　茶碱类药物曾在国外发达国家广泛使用于COPD治疗，但由于在白种人中频繁出现如窦性心搏过速、呕吐等副作用，该类药物在国外已经被撤市。不过，该类药物在中国人身上观察到与西方人种不同的药代动力学特性，从而被广泛用于国内COPD临床治疗。而多索茶碱在临床广泛使用的原因，则是其低廉的价格以及在三四线城市的高渗透率。

 

　　多索茶碱将来在国内所面临的竞争，主要来自武田的罗氟司特以及大冢的替托司特。但这两个产品在国内的申报之路都很坎坷。

 

　　罗氟司特1993年由Altana公司（2007年被瑞士奈科明公司收购）首次研发，由瑞士奈科明公司（2011年被武田公司收购）上市。2010年6月，欧盟批准其用于严重的COPD，首先在德国和英国上市。2011年2月，罗氟司特在美国上市，商品名为Daliresp。剂型均为薄膜包衣片，规格为0.5毫克。

 

　　罗氟司特从2010年起在国内申报进口，根据相关消息，已经做完Ⅲ期临床，但在2015年撤回上市申请，目前一直没有任何上市申请动态。撤回的原因不明。而替托司特则是从2006年开始申请进口，在2009年获得临床批件之后也再没有其他动态。

 

　　仿制情况

 

　　安塞玛（多索茶碱）

 

　　仿制竞争强度：★★★★ 仿制难度：★

 

　　Daliresp（罗氟司特）

 

　　仿制竞争强度：★★★ 仿制难度：★

 

　　虽然多索茶碱在国内已经有众多厂家在生产，却仍然有十多个厂家申请仿制，并且有4家获批临床。在一致性评价以及仿制药备案制的政策下，这类药品之后如何开发，也是让企业头疼的问题。

 

　　关于罗氟司特申报的火爆程度，这里不再赘述。只是国内现在原研厂家撤回了申请，而正大天晴已经完成了罗氟司特片与Daxas生物等效的研究；此外，西安天一秦昆制药、江苏恒瑞、石家庄智恒以及合肥立方制药都是按照老3.1类新药研究，先进行药代动力学的研究，再做验证性临床。由此看到，关于罗氟司特的仿制确实需要回归理性了。

 

　　新药上市进度

 

　　几个新重磅药明年见！

 

　　在美国，GSK于2013年5月和12月先后推出两款COPD新药，分别是Relovair（氟替卡松/维兰特罗）和AnoroEllipta（乌美溴铵/维兰特罗），Relovair还在2015年4月被扩大批准用于18岁以上成人哮喘。这两个产品分别在2017年1月和4月递交了上市申请，预计2018年能够进入中国市场。

 

　　而诺华的UltibroBreezhaler（茚达特罗/格隆溴铵）也于2017年5月递交了中国上市申请。勃林格殷格翰的新复方Tonado（噻托溴铵/奥达特罗）紧随其后，在2017年10月递交了中国上市申请。到明年下半年及之后，预计整个COPD市场的格局会有新的变化。

 

　　不像其他的普通剂型的小分子化合物，这一类复方吸入剂的仿制基本门可罗雀，到目前为止，除了原研之外，还没有一家仿制药厂商递交仿制申请。

 

　　总结<<<

 

　　COPD的用药市场被吸入皮质激素/长效β2受体激动剂以及长效抗胆碱受体这两类药物主导，而之后要上市的长效β2受体激动剂/长效抗胆碱受体会使这个市场格局出现新的变化。

 

　　相比其他创新型小分子大量的仿制，COPD领域内的仿制并不激烈，从恒瑞的研发投入可以看出，这个领域用药的仿制研发成本较高，检测成本以及设备成本都较高，并且做BE的难度较大，导致这个领域除了研发实力较强的国内企业之外，没有更多的企业进入该领域。

 

　　与之相对比的是，非吸入剂型的用药仿制热情高涨，如罗氟司特、多索茶碱等产品，但由于产品自身的特性以及相关的临床难度，原研的上市进程都在国内止步，仿制厂家在立项时还需要更加理性的进行相关的可行性分析。