当地时间9月28日，美国FDA将浙江华海药业置于进口警戒状态，要求浙江华海药业确定杂质产生的原因并完善其质量体系。此次警戒将禁止其所有原料药，以及使用其原料药生产的制剂产品进入美国市场。

 

　　与此同时，欧洲药品管理局（EMA）28日亦发布公告称，由于华海药业位于浙江临海川南的工厂在缬沙坦生产过程中，并未能够很好地遵守GMP相关规定，因此该生产基地生产的缬沙坦原料药将被禁止进入欧盟。同时，EMA也在考虑对华海药业临海川南工厂生产的其他产品采取行动。

 

　　行业猜测，这是今年7月份华海药业缬沙坦原料药事件的后续。截至目前，华海药业并未对此作出回应。据华夏时报报道，华海药业表示具体情况会在国庆节后发布公告。

 

　　科学问题新发现：

 

　　各地区建立新标

 

　　事实上，受缬沙坦原料药事件影响的药企不止华海药业。今年8月份，珠海润都的缬沙坦原料药也遭到了韩国媒体的质疑，但珠海润都发公告澄清公司只是韩国某原料药生产企业的原料粗品供应商，韩国官方实际抽查检测的样品为韩国企业生产的缬沙坦原料药，并非抽检润都制药的原料粗品。

 

　　在中国台湾，8月初，其监管部门新公布了N-二甲基亚硝胺（以下简称NDMA）杂质限度值（不得超过0.1ppm）。考虑到台湾尚有输入其它来源的缬沙坦原料药，“台湾食药署”进行了全面排查，华海药业、天宇股份、润都制药等多家企业生产的缬沙坦原料药被检出NDMA不纯物。

 

　　事件发生后，润都制药对公司生产的373批次缬沙坦原料进行了自检，结果低于限定值0.3ppm。（EMA暂定参考限定值 0.3ppm）

 

　　按照此前华海药业的澄清公告，2018年6月15日，其在对缬沙坦原料药生产工艺进行优化评估的过程中，发现并检定其中一未知杂质为亚硝基二甲胺（NDMA）。该杂质是缬沙坦原料药在正常生产过程中，使用现行注册工艺产生的微量杂质，生产工艺均经过相关国家药监部门批准，符合法规标准。该公司从防范风险的角度考虑，决定主动召回在国内外上市的缬沙坦原料药，并与国内相关客户共同决定主动召回使用公司缬沙坦原料药生产的在国内上市的缬沙坦制剂产品。

 

　　实际上，在华海制药缬沙坦原料药事件发生之前，全球各国药品监管机构均未对该杂质提出过检测要求。显然，缬沙坦原料药的未知杂质中发现极微量基因毒性杂质的情况，是随着产品科学认知深入、科学技术的发展以及检测手段的提升而新发现的。

 

　　据了解，关于基因毒性杂质的控制指南“ICH M7”2010年被 ICH（国际人用药品注册技术协调会） 管理委员会正式提出，于2013年定稿，这才逐步引起医药业的重视。今年7月11日，华海药业收到 EMA 所属机构欧洲药典委员会（EDQM）的技术交流函件，表示会对 NDMA 杂质的毒性进行进一步的评估。

 

　　目前，按照 ICH M7的要求，将缬沙坦中该杂质的可接受限度指标暂定为0.3ppm，由于 EMA 尚在进行进一步的评估研究，尚未确定最终的可接受限度指标。7月29日，国家药监局发布信息，根据毒理学数据推算NDMA的每日最大摄入限量为0.1μg，相当于EMA暂定参考限定值0.3ppm（按每日服用320mg 缬沙坦计算）。8月6日，韩国发布了缬沙坦中NDMA限度标准，也为0.3ppm。

 

　　药物中未知杂质能否检出主要依赖于人类的认知水平，以及检测手段的发展水平，而对基因毒性杂质的研究是一个逐渐深入的过程。

 

　　生产质量风险管控反思：

 

　　企业要加强风险意识

 

　　EMA在最近的现场检查中发现，在缬沙坦生产过程中，华海并未能够很好地遵守GMP相关规定。根据财联社的报道，FDA在9月20日发布了对华海药业现场检查的483文件，指出了公司在生产中的11个问题。接下来，华海药业要让FDA和欧盟相信，其生产工艺及质量体系得到进一步完善，没有问题了才有可能重返欧美市场。

 

　　同时，这也给同样有产品出口欧美市场的其他企业敲了警钟，国外不同国家的法规和标准各有不同，新的发现会在全球起连锁反应。

 

　　 “国内出口的企业一定要有风险意识。”同样有产品布局海外的药企负责人提到，针对这次华海的事件，其表示也要给员工“敲黑板”，通过这一事例，对公司员工进一步培训。

 

　　FDA也就此提醒制造商，他们有义务去开发并且使用合适的方法进行杂质检测，包括变更生产工艺时。如果制造商检测到新的或者含量更高水平的杂质，他们应该对此作出充分的评估并且采取相应措施，以确保产品对病人安全。

 

　　这次的事件，也让人想起2010年海普瑞的肝素钠事件，“百特事件”中标准肝素钠制剂的不良反应事件直接波及了我国肝素钠原料药企业。在事件查明之后，美国FDA对海普瑞现场复查结果为“零缺陷”，美国和欧盟最终都决定修订药典中的肝素钠原料药的质量标准。

 

　　美国和欧盟对于产品安全生产问题尤为重视。FDA 官网显示，2017 年度，美国 FDA 共针对 1075 次药品召回发出了报告。美国应对这类事件，除了发布进口警戒公告之外，还有发布警告信、罚款等举措。近些年，印度药企因为数据造假、原料药生产没有按照GMP要求生产等因素也收到了不少警告信。2016年，FDA给印度IPCA、MEGAFINE在内等公司发了警告信，表示其生产严重偏离现行原料药GMP的要求，也出现了原料药重大CGMP缺陷。而其中，最为关注的是印度Ranbaxy公司违背GMP操作规定最终被开除罚款并禁止相关产品流入美国市场。

 

　　随着中国正式成为ICH管理成员国，也意味着中国的药品监管体系开始融入国际认可的监管体系中，对企业而言，产品的质量安全体系建设尤为重要。

 

　　这点从美国FDA对药品供应链全球化和不断变化的药品生产环境的应对态度中可以看出。FDA建立了一个监管框架，以确保任何生产地点生产的任何药品都符合相同的高质量标准。为了确保在美国境外生产的药品符合FDA的安全和疗效标准，与其他境外监管机构进行合作和协调也至关重要。有资料显示，美国FDA局长曾在公开场合提到，如果在生产工艺或者控制措施中发现问题，并且有可能提高生产出不安全产品的风险，应快速纠正问题。必要时，FDA会行使与评估风险相称的监管权力，包括发布进口警报、警告信，FDA还将与制药企业合作召回药品，扣押药品或对生产商发布禁令。FDA将继续在合规行动和执法工作中保持警惕。

 

　　 “一定要给予全面的权限去建立健全质量体系，不能急功近利，要建立一支经得起考验的质量药证团队。这个需要人才、投入，甚至牺牲一些销售和利润，还要持之以恒。这并不容易，特别有时产品多了，顾不过来。”上述企业负责人提到，“国际环境复杂，对于出口企业而言，是不容易的。”