化学药品注册分类改革从2015年11月发布征求意见稿（2016年3月发布正式稿）以来，新3类（境内申请人仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品）就备受关注。那么这两年半的时间里，新3类的申报情况到底如何？为什么注射剂申报热度明显高于口服药？

 

　　直接申报生产更便捷？

 

　　以申报生产提出注册申请≠不做临床试验

 

　　笔者统计发现，2016年化学药新3类注册申报共73个，2017年196个，2018年截至5月24日共28个。从2017年开始，除了2个受理号还是临床申请，其余都是生产申请。这是因为2016年12月发布的《化学药品注册分类改革工作方案》政策解读（二）中，确定新注册分类3、4类以申报生产形式提出注册申请。

 

　　以生产形式申报注册申请，并不代表不需要做临床试验。根据2016年关于发布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告（2016年第80号），注册分类3类的药品申请人需要提交临床研发计划和具体的临床试验方案。临床试验方案要根据对临床试验文献资料的评价情况：具有良好临床数据基础的，临床试验要求相应较少；临床试验数据基础薄弱或缺乏的，就必须按照新药技术要求，通过临床试验和/或非临床试验研究药物的有效性和安全性等。

 

　　申报热度口服药<注射剂

 

　　新3类口服药要先做BE，而政策优待有限

 

　　自原料药采取关联审评制度后，2018年的新3类申报也不含原料药了。排除原料药的数据，2016年新3类注册申报共41个，2017年有100个，2018年截至5月24日共28个，共计169个。

 

　　对这169个受理号进行分析可以发现，注射剂仍然占大头，共86个受理号数。这是因为注册分类新3类的口服固体制剂提交临床试验申请时，还需要在临床试验报告中提交研究药物的生物等效性备案资料，以及已经完成的生物等效性研究报告。早在2015年12月1日，我国就开始执行化学药生物等效性试验实行备案管理，所以实际在启动的新3类项目还需要参考BE备案的数据。

 

　　化学药新3类口服固体制剂需要先完成生物等效性试验，再根据临床试验文献资料审批临床试验方案，投资较大，而对应的政策优待却有限。

 

　　例如药品试验数据保护期，按2018年4月发布的《药品试验数据保护实施办法（暂行）》（征求意见稿），仿制药有可能获得保护期限的类别为罕见病治疗药品、儿童专用药和专利挑战成功的药品，其中罕见病治疗药品和儿童专用药自该适应症首次在中国获批之日起给予6年数据保护期，但专利挑战成功的药品暂无明确的保护期限。值得注意的是，新3类仿制药对应的原研药相关专利未必会进入中国，如果该专利未获得中国授权，也就无从谈起专利挑战成功，就更说不上保护期限了。

 

 

　　综上所述，国内企业新3类的研发会倾向于注射剂，或者有罕见病适应症但有望超适应症使用的个别产品。

 

　　罕见病新3类机会

 

　　第一批罕见病目录仅两成药品启动临床

 

　　2018年5月23日，国家药品监督管理局、国家卫生健康委员会关于优化药品注册审评审批有关事宜的公告（2018年第23号）提到，“对于境外已上市的防治严重危及生命且尚无有效治疗手段疾病以及罕见病药品，进口药品注册申请人经研究认为不存在人种差异的，可以提交境外取得的临床试验数据直接申报药品上市注册申请。对于本公告发布前已受理并提出减免临床试验的上述进口药品临床试验申请，符合《药品注册管理办法》及相关文件要求的，可以直接批准进口”。这意味着罕见病仿制药也有机会有条件上市进入中国。

 

　　回顾以罕见病申请优先审评的名单可发现，目前仿制药只有丽珠集团丽珠制药厂的注射用丹曲林钠，其余都是原研新药。儿童用药对应的仿制药申请优先审评的厂家数相对多，包括长春海悦药业股份有限公司的孟鲁司特钠颗粒、四川大冢制药有限公司的阿立哌唑口服溶液、西安力邦制药有限公司的注射用美法仑。

 

　　2018年5月22日，《第一批罕见病目录》已经发布，共计收录121个病种，此目录由国家卫生健康委员会、科学技术部、工业和信息化部、国家药品监督管理局、国家中医药管理局等5部门联合发布。目前国内药物治疗较为活跃的适应症为血友病、特发性肺动脉高压、特发性肺纤维化、多发性硬化、视神经脊髓炎等。《第一批罕见病目录》中的疾病已启动临床的药品见表2，其涉及23种罕见病，其余98种罕见病暂无启动临床的药品（占比超过八成）。

 

 

　　小结<<<

 

　　化学药新3类口服药遇冷的主要原因是相关配套支持不够。国产化学药新3类获批后，该产品的其它新3类注册申请就有望“傍大款”不做验证性临床等待获批。因此，除了销售能力较强的企业愿意做“领头羊”之外，大多数企业会选择做完BE，等原研或第一家新3类企业上市。相较于验证性临床的成本，第一家获批的新3类仿制药的长期回报率太低，国内企业项目投入意愿不高。