化学仿制药注射剂终于迎来现场检查。

 

　　2015年以来启动的临床自查核查的现场检查，由于大多数化学仿制药注射剂无需临床试验，从而不涉及临床自查核查的现场检查。

 

　　而2018年5月国家药品监督管理局发布的关于加强化学仿制药注射剂注册申请现场检查工作的公告（2018年第20号）（以下简称“新公告”），对化学仿制药注射剂注册申请的现场检查有了明确而细致的规定，需要现场检查的情况涉及五方面，将由国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心实施。

 

　　四大焦点

 

　　工艺核对，从注射剂起步

 

　　新公告“（一）注射剂的处方、工艺、内包材、生产设备发生变更，属于《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》规定的Ⅲ类变更或重大变更的情形的”，涉及“变更”现场核查。

 

　　2016年8月，生产工艺变更曾发布关于征求《关于开展药品生产工艺核对工作的公告（征求意见稿）》的意见，这是针对2007年前批准上市的品种药品，时间进度见附表。2016年11月1日由原国家食品药品监督管理总局启动飞行检查，检查中发现实际生产工艺与食品药品监管部门批准的生产工艺不一致的，依据《中华人民共和国药品管理法》第四十八条第二款的有关规定，其所生产的药品按假药论处。药监部门将依据《中华人民共和国药品管理法》第七十四条的有关规定对涉事药品生产企业进行处罚，并向社会公开相关企业法定代表人和相关责任人员。

 

　　2017年8月，原国家食品药品监督管理总局发布已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则的通告（2017年第140号），此后药品生产企业能够依据指导原则进行生产品种生产工艺的研究验证、提交补充申请等相关工作。

 

 

　　表1时间表的顺延变更并没有和《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》一同发布。但是，原国家食品药品监督管理总局已经对生产工艺变更进行跟踪检查。在2018年4月12日发布的《国家药品监督管理局关于山东临清华威药业有限公司等3家企业涉嫌违法违规生产药品的通告》（2018年第7号）中提到的山东临清华威药业有限公司、内蒙古蒙药股份有限公司和昆明制药集团股份有限公司都有产品未按注册批准工艺生产，擅自变更工序，并收回涉事企业的相关《药品GMP证书》。

 

　　新公告提到的注射剂的处方、工艺、内包材、生产设备发生变更需要被现场核查，预计指的是已完成生产工艺的研究验证、并提交补充申请的产品。这意味着生产工艺变更的核对先由注射剂开始，重点核对指标预计会包括原料供应商的管理、灭菌温度控制、分析仪器的计算机系统权限管理和有效管控、尾料的回收和使用等。

 

　　生产产地变更，集团内变更受控

 

　　2017年11月21日，《国家食品药品监督管理总局关于修改部分规章的决定》（国家食品药品监督管理总局令第37号）将第二十八条第一款“注射剂、生物制品（不含疫苗制品、血液制品）和跨省、自治区、直辖市的药品委托生产申请，由国家食品药品监督管理局负责受理和审批”修改为“药品委托生产申请，由委托双方所在地省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门负责受理和审批”。委托生产属于生产地点（生产线）发生变更，这意味着委托生产变更中的现场检查由原国家食品药品监督管理总局负责。

 

　　2017年10月《药品生产场地变更简化注册审批管理规定（征求意见稿）》及《药品生产场地变更研究技术指导原则（征求意见稿）》公开征求意见，2018年3月发布公开征求《药品生产场地变更注册审批管理规定（征求意见稿）》意见的通知，但以上两个通知都未发布正式稿。

 

　　鉴于技术转让等项目受注册法规改革影响，新公告“（二）国产制剂的生产地点（生产线）发生变更的”与技术转让相关的项目可执行性难度增加，新公告的要求更多是和预计短期内影响最大的是集团内的生产产地（生产线）发生变更的注射剂产品，预计要想通过MAH授权委托生产的扩大产量的企业，首先还是要充分评估拟落地的生产产地和对应的质量体系。

 

　　 “新生产线”核查流程补丁完毕

 

　　2017年11月13日，原食品药品监管总局发布关于调整药品注册受理工作的公告（2017年第134号），决定自2017年12月1日起，将现由省级食品药品监督管理部门受理、原国家食品药品监督管理总局审评审批的药品注册申请，调整为原国家食品药品监督管理总局集中受理。

 

　　由原国家食品药品监督管理总局审评审批、备案的注册申请，均由原国家食品药品监督管理总局受理，包括新药临床试验申请、新药生产（含新药证书）申请、仿制药申请，原国家食品药品监督管理总局审批的补充申请等；由省级食品药品监督管理部门审批、备案的药品注册申请，仍由省级食品药品监督管理部门受理。

 

　　根据新公告“（三）首次申报化学药注射剂型，相应生产线尚未生产过其他品种的”相关规定，原国家食品药品监督管理总局新受理的药品注册申请，根据药品技术审评中的需求，由国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心统一组织全国药品注册检查资源实施现场核查，并不再列入2015年7月以来原国家食品药品监督管理总局开展的药物临床试验数据自查核查范围。新生产线的现场核查为国家药品监督管理局开展，是对现有颁布法规的补充。

 

　　新增“真实性”“可靠性”现场核查

 

　　新增“（四）审评过程发现真实性存疑等需要核实的”和“（五）收到真实性和可靠性问题投诉举报线索需要核实的”。（四）和（五）涉及真实性和可靠性问题。以往收到真实性和可靠性问题都是飞行检查，现纳入了现场核查体系。

 

　　近年来，除了个别药品如生化药因为其不良反应率过高、质量体系仍有调整空间被列入飞行检查名单以外，大多数产品接受飞行检查都是因为受到投诉举报。

 

　　两大趋势

 

　　1.进口药品的现场核查会越来越多。

 

　　2017年11月，国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心发布了《关于启动2018年药品境外生产现场检查有关事宜的通知》，共计33个品种被纳入为2018年度进口药品境外生产现场检查。

 

　　据2018年5月15日《国家药品监督管理局关于暂停销售使用印度太阳药业有限公司注射用亚胺培南西司他丁钠的公告》（2018年第21号），国家药品监督管理局对印度太阳药业有限公司组织开展进口药品境外生产现场检查，检查发现企业存在未能对上述品种的细菌内毒素进行有效控制、未能证明生产过程中无菌保障的有效性、原料药反应罐的清洁方法未能得到有效的验证等生产管理、质量管理方面的问题，不符合我国《药品生产质量管理规范（2010年修订）》要求。

 

　　2.变更工艺的企业2018年可能会面临国家药监部门频繁的现场核查。