2017年12月5日，诺和诺德宣布FDA批准了其长效GLP-1受体激动剂索马鲁肽，商品名为Ozempic。索马鲁肽是继艾塞那肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽、度拉糖肽、利司那肽、贝那鲁肽6个产品后，第七个上市的GLP-1受体激动剂，也是第三款每周注射1次的长效GLP-1受体激动剂。该药在临床上扩展用于治疗减肥及非酒精性脂肪性肝炎等方面，也充满期待。

 

　　迄今为止，我国已批准4个GLP-1受体激动剂上市，分别是进口药物阿斯利康的艾塞那肽（百泌达）、诺和诺德的利拉鲁肽（诺和力）、2017年9月批准的赛诺菲的利司那肽（利时敏），以及国产药上海仁会生物制药的贝那鲁肽（谊生泰）。

 

　　2017年12月6日，江苏豪森药业与上海翰森生物医药科技合作开发的I类化药聚乙二醇洛塞那肽原料药及其注射液上市申请获得CDE承办受理，这是国内首个报产的长效GLP-1制剂。

 

 

　　概览

 

　　国际糖尿病联盟（IDF）最新发布的2017年全球糖尿病地图（IDF Diabetes Atlas）第8版报告显示，2017年全球有4.25亿成年人是糖尿病患者，同比上一年增长2.41%。

 

 

　　中国约有1.144亿糖尿病患者，另有8750多万糖尿病高风险的“后备军”。就全球而言，国外报道估计有一半糖尿病患者没有得到全面性的诊断管理，其中84.5%生活在低收入和中等收入国家地区。即使在发达国家，也有37.3%的糖尿病患者未得到规范性治疗。世卫组织预计，到2045年全球糖尿病患者将从目前8.8%的发病率增长到9.9%。

 

　　国内糖尿病市场将破500亿

 

　　据米内网数据，2016年国内重点城市公立医院糖尿病化药治疗市场为38.16亿元，按照2017年前3季度数据测算，2017全年将突破40亿元，同比增长6.14%。在医疗保障体系逐渐全面完善下，2018年国内糖尿病药物治疗总体市场将突破500亿元大关。

 

　　

注：2017年样本医院数据为预测值，下同

 

　　根据中国医药工业信息中心最新发布的全球畅销药榜单（2017版）数据，2016年全球糖尿病治疗TOP 30药物市场为437.33亿美元，同比上一年增长1.01%。主要是胰岛素等部分产品专利到期，导致总体市场增长缓慢，但其仍占据全球糖尿病药物总体市场70%的份额。

 

　　胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂是一类Ⅱ型糖尿病治疗药物。据米内网数据，2016年全球GLP-1受体激动剂市场为52亿美元，同比上一年增长22.72%，近五年平均增长率达到28.02%。其中，TOP 3品种是利拉鲁肽、度拉糖肽、艾塞那肽。

 

 

　　近年来，国内外蛋白多肽类药物的研发及市场持续增长，远高于总体医药科研及市场的增长率。2010年全球多肽类药物市场为130亿美元，2013年增长到141亿美元，预计到2018年将高达254亿美元。目前上市的多肽类药物已有80多种，临床主要用于代谢领域，还在朝着抗肿瘤等多领域推进。

 

 

　　品种

 

　　利拉鲁肽一路上扬

 

　　利拉鲁肽是诺和诺德研发的GLP-1受体激动剂，2010年1月25日获得FDA批准，商品名为Victoza。

 

　　利拉鲁肽为人GLP-1结构链的34位Lys被Arg取代，在26位的Lys上接入经16烷酸修饰的谷氨酰胺。GLP-1经脂肪连修饰后，增加了与白蛋白之间的亲和力，从而降低了被DPP-Ⅳ酶的水解速率和肾清除率，延长生物半衰期。利拉鲁肽的消除半衰期为13小时，每日只需注射一次。

 

　　这一优势带动利拉鲁肽市场一路上扬，2016年全球利拉鲁肽市场达到29.80亿美元，同比上一年增长11.20%。

 

 

　　2011年，利拉鲁肽在中国上市，商品名为诺和力。据米内网数据，2016年国内重点城市公立医院诺和力市场为2691万元，同比上一年增长43.83%。按照2017年前3季度数据测算，2017全年或将达到3276万元，同比上一年增长21.74%。

 

 

　　艾塞那肽恐下滑

 

　　艾塞那肽是从蜥蜴唾液中分离出的GLP-1类似物，由39个氨基酸组成，与人GLP-1有53%的同源性。

 

　　2005年4月，艾塞那肽获得FDA批准上市，商品名为Byetta。艾塞那肽能降低2型糖尿病患者糖化血红蛋水平和餐后血糖，并能减轻体重，平均半衰期只有2.4小时，每天需注射2次。为提高患者的顺应性，2012年艾塞那肽缓释微球上市，一周仅注射一次，商品名为Bydureon。2016年艾塞那肽全球市场为11.47亿美元，同比上一年下降1.12%。

 

 

　　2009年8月阿斯利康的艾塞那肽在中国获批上市，由Baxter生产，商品名为百泌达。据米内网数据，2016年国内重点城市公立医院百泌达市场为2718万元，按照2017年前3季度数据测算，2017全年或下降至2586万元，原因可能是每日注射两次削弱患者用药依从性，呈现出下滑趋势。

 

 

　　前景

 

　　长效及口服制剂是趋势

 

　　GLP-1受体激动剂除了具有促进胰岛素分泌作用，亦可抑制餐后胰高血糖素的分泌，延缓肠排空和抑制食欲。而第一代GLP-1受体激动剂半衰期短，在血液中迅速降解，因此研发长效制剂及口服用药是今后的主攻方向。

 

　　2014年4月15日，FDA批准了葛兰素史克研发的每周一次皮下注射的长效GLP-1类似物阿必鲁肽（Tanzeum）；2014年9月18日，FDA批准了礼来研发的每周一次的长效GLP-1类似物度拉糖肽（Trulicity）上市；2017年12月5日，FDA批准了诺和诺德研发的每周一次皮下注射的长效GLP-1类似物索马鲁肽（Ozempic）。

 

　　GLP-1受体激动剂及类似物优点是有良好心血管收益及体重控制效果，不产生低血糖危象，但是针对利拉鲁肽、艾塞那肽患者使用跟踪研究表明，经过半年治疗后，两种药物坚持治疗率仅为60%，到12个月下降到30%，从而导致市场效益下滑。注射剂具有治疗成本高、操作不方便、风险高于口服剂的特征，导致了患者依从性差的后果。因此，开发非注射用药治疗快速增长的糖尿病，仍是迫在眉睫。

 

　　国内首个申请上市的长效GLP-1受体激动剂是豪森药业的洛塞那肽。目前，礼来的度拉糖肽的临床申请处于审评阶段，诺和诺德的索马鲁肽注射液已于2016年9月获批临床。此外，诺和诺德在国内提交的口服索马鲁肽片临床申请已经在审批中。