一、远程缺血预适应的概念
远程缺血预适应（Remote Ischemic Preconditioning）,也常被简称为RIP或RIPC，是指机体部分器官（如上肢）在受到短暂的、可逆性缺血缺氧刺激后，通过诱导缺血器官以外的其他脏器（如心脏、大脑、肝脏、肾）对随后发生的严重或致命的缺血缺氧产生保护作用。
    由于人类迄今为止还没有发现一种比RIP更好的内源性心肌保护手段，所以RIP一直是心脑缺血性疾病研究中的热点问题，被医学界认为是一种最安全的内源性物理疗法，对于心脑血管有着难以替代的保护作用。
二、远程缺血预适应训练的操作方法
    训练者持平躺或卧姿，用远程缺血预适应训练仪对上肢进行加压至200—220毫米汞柱保持5分钟，然后再放气休息5分钟，接着再加压至200-220毫米汞柱5分钟，这样做5个循环，共45分钟，每天早晚各做一次，坚持长期训练，定期复查。具体加压刻度设置，一般按照训练者的实际血压数加40毫米汞柱，比如正常血压为140毫米汞柱，则加压到180毫米汞柱就可以达到远隔缺血的效果。
三、远程缺血预适应的作用机制
1、激发机体血清超氧化物岐化酶(SOD)释放
心肌缺血后往往会发生再灌注现象，这会加重心肌的损伤，这是由于恢复血供后，通过黄嘌呤氧化酶途径产生大量氧自由基(oxygen free radical，OFR)所致。而SOD做为体内一种重要的抗氧化因子可以很大程度上降低氧自由基的活性，心肌缺血预适应能在心肌缺血再灌注过程中激发SOD生成释放，从而有效遏制活性氧对心肌的攻击。

心肌供血时，黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase from buttermilk)和水反应生成尿酸和大量氧自由基氧自由基是活性氧的一种，具有极强的氧化能力，是生物氧毒害的重要因素之一。
SOD是机体内天然存在的超氧自由基清除因子，它可以催化氧分子和氢分子发生化学反应，把有害的氧自由基转化为过氧化氢。尽管过氧化氢仍是对机体有害的活性氧，但体内的过氧化氢酶（CAT）和过氧化物酶（POD）会立即将其分解为完全无害的水。这样，三种酶便组成了一个完整的防氧化链条。
2、促使cAMP和蛋白激酶A(PKA)的提升
环磷酸腺苷(cAMP)和依赖于cAMP的蛋白激酶A(PKA)：国外学者Loncher证明PKA在IP的短暂缺血过程中明显升高，促使cAMP升高， cAMP的升高可以增强PKA的表达，PKA通过使胞膜L_型钙离子通道磷酸化来使收缩期心肌细胞的C矿内流增加，同时促进肌浆网Ca2+释放，从而起到保护心肌的作用。

环磷酸腺苷(cAMP)是细胞内参与调节物质代谢和生物学功能的重要物质，是生命信息传递的“第二信使”。在体内可以促进心肌细胞的存活，增强心肌细胞抗损伤、抗缺血和缺氧能力;促进钙离子向心肌细胞内流动，增强磷酸化作用，促进兴奋-收缩偶联，提高心肌细胞收缩力，增加心输出量；同时还扩张外周血管，降低心脏射血阻抗，减轻心脏前后负荷，增加心排出量，改善心功能。
蛋白激酶A的功能是将ATP上的磷酸基团转移到特定蛋白质的丝氨酸或苏氨酸残基上进行磷酸化, 被蛋白激酶磷酸化了的蛋白质可以调节靶蛋白的活性。一般认为, 真核细胞内几乎所有的cAMP的作用都是通过活化PKA,从而使其底物蛋白发生磷酸化而实现的。
3、开发ATP敏感性钾(KATP)通道和一氧化氮NO
    Wu等研究认为细胞质中一氧化氮合酶(NOS)合成的一氧化氮(No)是缺血预适应信号转导中的有效信使，其极易透过线粒体外膜作用于线粒体内部，并能直接激活心脏KATP通道。后者可加快心肌细胞复极化，使Ca2+内流减少，也可通过Na+-- Ca2+交换促进Ca2+排出，减轻能引起心肌损伤的Ca2+超载。同时，胞质内Ca2+水平降低，心肌收缩减弱，可以减少ATP能量的消耗，阻止兴奋性氨基酸和氧自由基的释放，有利于心肌对缺血缺氧的耐受，发挥心肌保护功能。
4、激活蛋白激酶C(PKC)
    蛋白激酶C是缺血预适应后产生的细胞内信号转导的关键一环，在细胞的生长、分化、细胞代谢以及转录激活等方面具有非常重要的作用。蛋白激酶C减少离子通道对细胞内ATP的敏感性，激活KATP通道，减轻线粒体内Ca2+超载，促进线粒体呼吸和增加ATP合成。Erie N等人发现缺血预适应通过ATP依赖的26S蛋白酶体的功能，来保护再灌注时的心肌，这期间促凋亡酶δPKC的积累减少，而促生存酶εPKC的积累增多。

蛋白激酶C是G蛋白偶联受体系统中的效应物, 在非活性状态下是水溶性的，游离存在于胞质溶胶中，激活后成为膜结合的酶。蛋白激酶C的激活是脂依赖性的，需要膜脂DAG的存在，同时又是Ca2+依赖性的，需要胞质溶胶中Ca2+浓度的升高。当DAG在质膜中出现时，胞质溶胶中的蛋白激酶C被结合到质膜上，然后在Ca2+的作用下被激活。
5、产生保护性热体克蛋白(heat shock protein，hsp)
    热休克蛋白70为心肌缺血预适应过程中产生的一种重要的保护性蛋白，作为一种分子伴侣能够抑制缺血再灌注期间的活性氧活性，维持线粒体的功能，调节细胞因子的活性，使蛋白质结构保持正常并减少缺血心肌细胞的凋亡。
热休克蛋白70的主要作用包括：
1）分子伴侣作用。在应急状态下，热休克蛋白可以防止其他蛋白质发生变性或解聚，使之恢复活性，所以一般将热休克蛋白称为分子伴侣。目前认为，Hsp70可以维持蛋白质的稳定性，使细胞维持正常的生理功能。而且，在多种应激情况下，受损蛋白质暴露疏水区，易被Hsp70识别，利于清除受损蛋白，因而增加了受损细胞的存活能力。
2）细胞保护作用。Hsp70可以增强细胞对损害的抵抗能力以及加速异常蛋白质的降解，进而增强细胞内结构的稳定性，并维持其正常的生物学活性，提高细胞的生存率，被认为是损伤后脑组织产生的一种重要的内源性保护因子。
3）抗细胞凋亡作用。细胞凋亡是受基因调控的一种主动性细胞自杀过程，与心脑血管疾病息息相关，Hsp70的表达能明显减少氧自由基，从而减少细胞凋亡。
4）Hsp70具有免疫功能。是一种强有力的分子佐剂，参与免疫反应和抑制炎症反应，在机体免疫反应中起着重要的作用。
6、促使腺苷受体上升
    1997年，Ikonomidis等研究发现，IPC能被腺苷受体抑制，同时用外源性腺苷受体激动剂预处理得到相似的IPC效应。Lee等发现在腺苷受体中，介导预处理保护作用的为A1和A2受体，用这两种受体激动剂预处理后对人体具有明显的保护作用。
备注：腺苷是一种遍布人体细胞的内源性核苷，可直接进入心肌经磷酸化生成腺苷酸，参与心肌能量代谢，同时还参与扩张 冠脉血管，增加血流量。腺苷对心血管系统和肌体的许多其它系统及组织均有生理作用。

四、远程缺血预适应训练对心脑血管的保护作用
1、减 轻 基 底 膜 损 伤
基底膜（basal lamina或basement membrane）：
是细胞外基质的特化结构形式，存在于多种组织之中，位于上皮细胞和内皮细胞的基底部，或包绕在肌细胞、脂肪细胞、雪旺氏细胞周围，将细胞与结缔组织隔离。基底膜对分子的通透性具有高度选择性，如肾小球基底膜在原尿形成过程中可以阻挡血液中细胞及蛋白质的透过，起选择性筛滤作用。

2、减 轻 脑 水 肿
脑水肿：
是指脑内水分增加、导致脑容积增大的病理现象，是脑组织对各种致病因素的反应。可致颅内高压，损伤脑组织，临床上常见于神经系统疾病，如颅脑外伤，颅内感染（脑炎，脑膜炎等），脑血管疾病，颅内占位性疾病（如肿瘤），癫痫发作以及全身性疾病如中毒性痢疾、重型肺炎等。

3、减 轻 脑 梗 死 体 积
脑梗死
又称缺血性脑卒中，是指局部脑组织因血液循环障碍，缺血、缺氧而发生的软化坏死。

4、抑 制 神 经 元 凋 亡
神经元：
也就是我们常说的神经细胞。细胞凋亡是细胞接受某种信号后的一种由一些相关基因相互作用的以细胞DNA早期降解为特征的主动性自杀过程。缺血性脑损害过程中，由于血液供中断后，氧及葡萄糖供给缺乏，能量耗竭而诱发一系列的细胞内代谢异常，最终导致神经元坏死或凋亡。


五、远程缺血预适应的研究与发展过程
三十年星河流转，海内外戮力专研
一）人类是如何发现Rip现象的——7年发现之旅
1、1986年，Murry发现缺血预适应(IPC)现象；
2、1993年，Przyklenk发现并提出了远程缺血预适应(RIP)的概念；
二）为什么RIP有作用——30年科学解密
1、1997年，Ikonomidis发现，缺血预适应能产生保护大脑的腺苷A1、A2受体；
2、1999年，Loncher研究证明，缺血预适应能够大大提升心肌细胞中PKA含量；
3、2005年，Bully研究发现，远程缺血预适应会产生大量血清超氧化物歧化酶(SOD)，可以控制氧自由基的活性，从而有效遏制活性氧对心肌的攻击；
4、2007年，Wu研究发现，缺血预适应能合成体内一氧化氮(NO)，可促进Ca2+排出，减少ATP能量的消耗，有利于心肌对缺血的耐受力
5、2008年，Tupling AR研究确认，缺血预适应能激发体内热休克蛋白70生成，以减少缺血心肌细胞的凋亡
6、2010年，Erie N等人发现缺血预适应能促进蛋白激酶C生成，从而促进线粒体呼吸和增加ATP合成
三）RIP对人类的作用如何得到验证——15年临床证明
1、1990年，Kitagawa及同事发现短暂性脑缺血对脑卒中有保护作用；
2、1998年，Altieri等对2505例患者回顾性 研究发现，有IPC患者神经功能及意识状况均优于无IPC患者；
3、2000年，Moncayo等对2490例脑梗死患者临床表明：缺血预适应有利于患者缩小梗死范围，减轻临床症状，加快恢复；
4、2006年，Kharbanda等发现，在儿童择期先心病修补术前应用肢体缺血预适应，可明显降低Tropopin I浓度及气道阻力，提示其对心、肺器官有保护作用
5、2007年，Hausenloy等通过RCT验证，缺血预适应对成人冠脉搭桥术同样有效
6、2009年，Hoolep等在人体上证明，人体四肢的短暂缺血不止可以降低胸痛和心电图异常的发生率，还可以减少术后常见的并发症
7、2010年，Botker通过美国一项大型RCT研究发现，院前做RIP可以提高心肌挽救指数，而不会增加不良冠状事件发生率
8、2007年至2013年，北京宣武医院应用远程缺血预适应训练这一技术治疗心脑缺血患者5000多人。通过4年多的随访、患者来院复诊显示：短暂性心脑缺血发作频率和程度较前有所好转，脑血流、脑代谢改善率达95.2%以上。
9、2010年，湖北中山医院临床确认，远程缺血预适应对大量中风前期的患者给予有效的干预，除去其中风的根源，减少中风的发生及后果，尤其是老年患者不能耐受手术者，更是提供了一种新的行之有效的治疗。
10、2011年，重庆医科大附属第一医院临床证明：治疗后RIPC组的改善率明显要高于单纯的药物治疗改善率。血流及代谢改善率、再梗死发生率也明显要好于对照组。
11、截止到2013年，全国有30多家科研机构和医院对远程缺血预适应进行了临床与研究，结果证明：远程缺血预适应训练效果良好，是一种新的行之有效的治疗方法。
六、远程缺血预适应疗法由科研转为实际应用的概述
1、早期，在国内外尚没有专门用于人体进行远程缺血预适应的医疗仪器，通常在做动脉支架手术前，由人为的给动脉做缺血预适应；
2、自人类发现通过对上肢进行缺血预适应也能对人体其他脏器起到耐缺血的效果，开始出现模拟训练仪，主要为水银血压计；
3、2012年，“老郎中”研制的成功实现了远程缺血预适应疗法在国内的应用空白，这在国内属于首创，从此专门的远程缺血预适应训练仪器诞生了。
4、发展到目前，远程缺血预适应训练仪器已经发展到智能化、功能强大化和全自动化的技术水平。

七、远程缺血预适应训练仪器最新介绍
    远程缺血预适应训练仪, 是根据现代医学远程缺血性适应临床治疗的原理，结合现代科技技术研发而成的一款对心脑血管具有保护和改善功能的医疗器械产品。经国内外各医院的临床研究发现，人的肢体通过每天2次45分钟时间对人体单双上臂气压带进行间歇式、短暂血流阻断恢复训练，即可达到缺血性适应的效果。这一简单易行的方法及其安全有效的结果，为预防和治疗心脑血管疾病开辟了一条新途径，被医界称之为“心脑血管保护治疗康复仪”。返回大千医药招商网首页