关于真实世界证据如何用于药物研发在业内探讨已久，5月29日，CDE官网公开就《真实世界证据支持药物研发的基本考虑》（下称《征求意见稿》）征求意见，时限为自发布之日起3个月。

 

　　对于放开真实世界证据支持药物研发的原因，CDE在《起草说明》中指出，药物研发过程中，对于某些缺乏有效治疗措施的罕见病和危及生命的重大疾病等情形，常规的临床试验可能难以实施，或需高昂的时间成本，或存在伦理问题。因此，利用真实世界证据用以评价药物的有效性和安全性成为可能的一种策略和路径。

 

　　不过，CDE在《起草说明》中也强调，真实世界研究设计并不意味着与随机等质量控制措施互斥，选择何种研究设计应结合特定研发目的。

 

　　由于真实世界证据的主要作用是与传统临床试验提供的证据互为补充，综合形成完整而严谨的证据链，提高药物研发的科学性和效率，而非替代之。因此，需要根据药物研发的现实情况明确真实世界证据的适用范围，并能够随现实情况变化进行调整。CDE就在《征求意见稿》中列举了真实世界证据支持药物研发和监管决策的6种情形。

 

　　情形一： 罕见病治疗药物

 

　　罕见病治疗药物临床试验除病例稀少、招募困难外，最大的挑战是对照的选择，因为罕见病通常没有或很少有可选治疗。因此，以自然疾病队列形成的真实世界数据就可以作为外部对照。

 

　　情形二：修订适应症或联合用药范围

 

　　对于已经上市的药物的扩大适应症，通常情况下采用随机对照临床试验（RCT）支持扩大适应症，但当RCT不可行或生成的证据非最优时，实用临床试验（PCT）则是一个很好的选择。在儿童用药领域，国内临床实践中常有超说明书用药的情况，利用真实世界证据支持适应症人群的扩大也是药物研发的一种策略。

 

　　利用真实世界证据支持扩大联合用药典型案例

 

　　血管内皮生长因子（VEGF）人源化单克隆抗体制剂贝伐珠单抗（Bevacizumab）于2015年在中国获批联合化疗（卡铂与紫杉醇）用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗。而真实世界中患者所联合的化疗方案并不局限于卡铂与紫杉醇，还包括培美曲塞联合铂类、吉西他滨联合顺铂等。2018年10月该药获批将治疗方案扩展为联合以铂类为基础的化疗方案，其中三项真实世界研究结果提供了强有力的支持证据。这三项研究回顾性分析了三家医院的患者数据，均显示在含铂双药化疗基础上联合贝伐珠单抗较单纯化疗显著延长PFS和OS，与全球人群数据具有一致性，并且未发现新的安全性问题。此外，相关真实世界研究还提供了EGFR突变和脑转移等不同患者亚组中的疗效数据，从多角度证实了贝伐珠单抗联合疗法的有效性和安全性。

 

　　情形三：上市后药物的再评价

 

　　这是此前业内探讨真实世界证据最常提及的应用。基于RCT证据获批的药物，通常由于病例数较少、研究时间较短、试验对象入组条件严格、干预标准化等原因，存在安全性信息有限、疗效结论外推不确定、用药方案未必最优、经济学效益缺乏等不足，需要利用真实世界数据对药物在自然人群中的有效性、安全性、用药方案，以及经济学效益等方面进行更全面的评估，并不断根据真实世界证据做出决策调整。

 

　　情形四：我国特有现象——中药医院制剂的临床研发

 

　　针对在临床上被广泛长期使用却未获批准上市的中药医院制剂，也可以探索应用真实世界证据支持研发。

 

　　《征求意见稿》中详细的探讨了观察性研究与RCT研究、PCT研究相结合的两种不同路径（见图1、图2），均采用了回顾性观察性研究所产生的真实世界证据，包括疾病的自然史、疾病在目标人群的流行率、标准化治疗的疗效和有效性（Effectiveness）、以及与疗效和有效性有关的关键协变量在目标人群中的分布和变化等等，作为第二阶段研究的基础。

 

　　图1 中药医院制剂研发的路径策略之一

 

　　图2中药医院制剂研发的路径策略之二

 

　　对于此类药物的临床研发，若能将真实世界研究与随机对照临床试验相结合，将为中药医院制剂探索出科学可行的临床研发路径和监管决策依据。

 

　　情形五：指导临床研究设计

 

　　不仅包括情形四中的采用了回顾性观察性研究所产生的真实世界证据，为下一阶段的研究设计提供了依据。更为普遍的还有，真实世界证据可为入选和排除标准、样本量估计的参数、非劣效界值的确定等提供有效的参考依据。

 

　　情形六：精准定位目标人群

 

　　通过对真实世界数据的详尽分析，可以充分考察不同亚组的治疗获益和风险，进而得到真实世界证据以支持更精准的目标人群定位。这对于靶向治疗药物的临床前和早期临床研究，生物标记物的识别甚为关键。利用人群队列中的组学数据、公共基因库信息，以及相关的临床资料等真实世界数据，通过多种机器学习类的目标靶向分析技术得到真实世界证据，可以支持靶向治疗药物的精确人群定位。