口服给药因其低成本、易给药，提高了患者依从性而成为重要的给药途径之一。但许多患者，尤其是老年人和儿科患者仍面临着难以吞咽片剂和硬明胶胶囊的问题。快速溶解给药系统（FDDDS）是作为片剂、胶囊剂和糖浆剂的替代品而开发出来的。其中，口溶膜适用于难以吞咽片剂或硬明胶胶囊的儿科、卧床或发育障碍、老年人等患者。口溶膜作为一种相对新的剂型，它是利用亲水性聚合物制备薄膜，在舌头或口腔中快速崩解或溶解。本文介绍了速溶口溶膜的不同配方、制备方法及质量控制。

关键词：口溶膜，患者依从性，博志研新、儿童药物

1、口溶膜介绍

在给药途径中，口服给药是最方便、最具成本效益和受青睐的给药途径之一。但有些患者，尤其是儿科和老年患者，在吞咽或咀嚼某些口服固体剂型时有困难。 由于害怕窒息，他们无法服用这些剂型。为了克服这个问题，出现了几种快速溶解药物输送系统（FDDDS）。随着口服给药系统的研究，剂型从简单的常规片剂/胶囊剂到缓释片剂/胶囊剂，到口腔崩解片、晶片，再到最近开发的口溶膜。

口溶膜是一种采用亲水性聚合物的超薄膜，当放置在舌头或口腔内时，它会迅速水合或粘附。这些薄膜会在短时间内（几秒钟）崩解或溶解，无需喝水和咀嚼就能释放活性剂，具有极大便利性，有效地解决了儿科和老年患者服药困难的问题。同时，由于粘膜高度富血，可以使药物快速吸收和即时生物利用度。即时的生物利用度由于绕过首过代谢，因此，口溶膜常被设计用于具有高首过代谢的药物，以实现更好的生物利用度。

表1 口溶膜的优缺点对比

2、口溶膜的标准组成

口溶膜是一种面积为5-20cm2的含有药物的薄膜。这些药物单次剂量可达30mg。从监管的角度来看，配方中使用的所有辅料通常必须被认为是安全的（即GRAS列出的），并且必须被批准用于口服剂型。

一个典型的口溶膜配方包含以下成分：1.药物2.成膜聚合物3.增塑剂4.唾液刺激剂5.甜味剂6.增香剂7.表面活性剂8.颜色，填充物

表1：各组分浓度

2.1 适用于口溶膜剂型的药物

表 2：合适的药物分子及其类别

2.2 成膜聚合物

水溶性聚合物被用作成膜剂，因为它们实现了快速崩解、良好的口感和薄膜的机械性能。为了获得所需的薄膜特性，如亲水性、柔韧性、口感和溶解度，聚合物可以单独使用或与其他聚合物结合使用。通过增加聚合物薄膜基材的分子量，聚合物的崩解速率降低

口溶膜中使用的聚合物应该是：无毒无刺激；不含可浸出杂质；良好的润湿和铺展性能；表现出足够的剥离、剪切和拉伸强度；随时可用；便宜；水溶性低分子量；具有优良的成膜能力；应具有良好的保质期等。

目前，天然和合成聚合物都被用作成膜剂。

表 3：天然和合成聚合物的例子

2.3 增塑剂

增塑剂是口腔薄膜的重要成分。增塑剂有助于改善薄膜的机械性能，例如薄膜的拉伸强度和延伸率。它还降低了薄膜的脆性，可以改善流动性并提高聚合物的强度。合理选择增塑剂是非常重要的。它应该与药物、聚合物以及其他赋形剂相容，选择不当可能会导致薄膜开裂、开裂和剥落。常用的增塑剂有甘油、丙二醇、聚乙二醇、二甲基、二丁基、邻苯二甲酸二乙酯、三丁基、三乙基、柠檬酸乙酯、甘油三乙酸酯和蓖麻油等。

2.4 唾液刺激剂

使用唾液刺激剂的目的是增加唾液的产生速度，使口腔薄膜在口腔中更快地崩解和溶解。可以在2-6%的范围内单独使用或联合使用。常用的唾液刺激剂有柠檬酸、苹果酸、乳酸、抗坏血酸、酒石酸。其中，柠檬酸为首选。

2.5 甜味剂

通常，甜味剂用于掩盖某些药物的苦味。天然和人造甜味剂都可以单独使用或组合使用。表4显示了用于口溶膜的各种天然和人造甜味剂。

表 4：天然和人造甜味剂示例

2.6 调味剂

调味剂给配方增添味道。它可以选自合成风味油、油树脂，提取自植物各部分如叶子、果实和花朵的提取物。可以单独使用或组合使用。掩盖味道所需的香味量取决于香味类型及其强度。

表 5：调味剂示例

2.7 表面活性剂

它们通常用于增加膜的溶解度、润湿性和分散性，使膜在几秒钟内溶解并快速释放药物。常用的表面活性剂有十二烷基硫酸钠；表面活性剂有泊拉沙姆407、苯扎氯铵、苯扎氯铵、吐温等。

2.8 着色剂

二氧化硅、二氧化钛或FD&C批准的着色剂等颜料是最常用的。它们的浓度水平不应超过1%。

3、制备方法

速溶口腔薄膜的制备方法有溶剂浇注法、半固态铸造法、热熔挤出法、固体分散挤出法、滚动方式，其中，最常用的工业方法是溶剂浇注法和热熔挤出法。

3.1 溶剂浇注法

图1、溶剂浇注法步骤图

3.2 半固态铸造法

图2、半固态铸造法步骤图

3.3 热熔挤出法

它通常用于制备颗粒剂、缓释片剂、透皮和透粘膜给药系统。

图3、热熔挤出法步骤图

3.4 固体分散法

在该方法中，在无定形亲水聚合物的存在下，一种或多种活性成分以固态分散在惰性载体中。

图4、固体分散发步骤图

3.5 滚动方法

图5、滚动方法步骤图

4、口溶膜的评估参数

4.1 机械性能

▪厚度测试：厚度指定薄膜中药物的剂量精度。 它通过千分尺螺旋规或校准的数字游标卡尺在五个不同的战略位置进行测量，并计算出表示薄膜最终厚度的平均值。薄膜的厚度应在 5-200 μm 范围内。

▪干燥度/粘性测试：粘稠度指的是胶条粘在附件上的坚韧度，例如一张纸，已被压入与条带接触。薄膜干燥工艺分为八个阶段，有多种仪器可用于执行此测试。

▪抗拉强度：它是施加在带状试样断裂处的薄膜点的最大应力。薄膜应具有良好的拉伸强度。薄膜破裂的重量称为负载失效。拉伸强度的计算方法是断裂时施加的载荷除以带材的横截面积。

▪抗拉强度：它是施加在薄膜上的最大应力，在这一点上，条形试样断裂。薄膜应具有良好的拉伸强度。薄膜破裂的重量称为载荷失效。拉伸强度的计算方法是在断裂时施加的荷载除以带材的横截面积。

▪伸长率：每当对薄膜施加应力时，它就会开始拉伸，称为应变。薄膜的伸长率直接取决于添加的增塑剂。随着增塑剂用量的增加，薄膜的伸长率也增加。

▪杨氏模量：它是条带刚度的量度，是弹性变形区域中施加的应力与应变的比值。 本质上硬而脆的薄膜具有较高的拉伸强度和杨氏模量。

▪抗撕裂性：是撕裂薄膜所需的最大阻力。 施加了 51 毫米/分钟的非常低的负载率。单位是牛顿或磅力。

▪耐折性：表示薄膜的脆性。脆性检验可以手动完成，薄膜折叠而不破裂或没有任何可见裂缝的次数。

4.2 感官测试

当薄膜在口腔中崩解时，它应该具有可接受的感官特征，例如颜色、风味和味道。

由于口溶膜主要是给儿童使用的，应具有吸引人的颜色并均匀分布。配方中使用的香料应具有良好的气味，并应掩盖聚合物、药物和其他赋形剂的味道。口味是患者接受的一个重要因素。特别口味评估小组在对口味进行评估时，还使用了基于电位滴定法原理的电子舌技术评估口味。

4.3 其他测试

除此之外，还需要对口溶膜的表面pH值、接触角、透明度、含量/药物含量均一性、渗透性、稳定性、溶出度、崩解时间等进行测试。

5、展望

目前，国内口溶膜技术仍处于起步阶段，随着老龄化的进一步加剧，口溶膜市场具有更加广阔的前景。博志研新目前已搭建了完善的口腔快速释放技术平台，掌握把包括口溶膜在内的多种舌下、口腔内粘膜释放的技术，拥有多种口溶膜制备仪器，已为客户完成多个口溶膜经典案例的技术开发，并将进一步助力口溶膜产品的商业化发展。

图片6、博志研新口腔快速释放技术平台