1. 具有使人体血液凝固时间延长的作用

1） 使用本品2.25mg对健康成人进行30分钟的静脉滴注，部分促凝血酶原激酶时间（PTT）延长至1.57倍，凝血酶原时间（PT）延长至1.18倍。

2） 使用本品10mg对慢性动脉闭塞症患者进行3小时的静脉滴注后，APTT延至1.38倍。

2. 对患肢组织氧分压等的波及作用

慢性动脉闭塞症患者使用本品后，患肢的经皮组织氧分压、皮肤温度、深部温度均有明显升高。

3. 选择性抗凝血酶作用

在体外试验中，本品强有力地抑制了介于凝血酶的纤维蛋白合成、血小板聚集以及血管收缩。但对其他类似于胰蛋白酶的丝氨酸蛋白酶的抑制作用极弱。该抑制作用对凝血酶是有选择性的。

4. 对血液凝固时间的延长作用

在体外试验中，活化部分凝血活酶时间（APTT）随阿加曲班的浓度增加而延长，但未发现如肝素样的急剧延长。

5. 对末梢动脉闭塞症模型的效果

在大腿动脉注射乳酸引起的末梢动脉闭塞症模型（大白鼠）中，发现本品有抑制病变进展的作用。

【适应症】

用于对慢性动脉闭塞症（血栓闭塞性脉管炎·闭塞性动脉硬化症）患者的四肢溃疡、静息痛及冷感等的改善。

【用法用量】

成人常用量 一次10mg，一日2次，每次用输液稀释后，进行2～3小时的静脉滴注。另，可依年龄、症状酌情增减药量。

【国内外上市信息】

日本三菱（Mitsubishi）原研，1990年最早在日本上市。2000在美国上市，德国2005年上市，2009年在欧盟注册，2010年在芬兰注册。目前本品在日本除三菱以外尚有8家生产，并被日本药局方JP16收载，在美国也有3家仿制获批。

我国2002年批准进口日本三菱的产品（商品名：诺保思泰，NOVASTAN），2005年天津药物研究院研发的阿加曲班注射液以二类新药获批生产，目前仍为国内独家。

【产品优势及市场前景】

阿加曲班是合成的小分子药物，为一价直接凝血酶抑制剂，阿加曲班直接与凝血酶的催化活性位点结合，不但灭活液相凝血酶，还能够灭活与纤维蛋白血栓结合的凝血酶，目前已批准用于肝素诱导的血小板减少及血栓症、经皮冠状动脉介入治疗、脑卒中溶栓等血栓性疾病。体内外研究表明，它还抑制凝血酶的其他作用，如可以抑制肿瘤转移、炎症过程及血管成形术后的再狭窄等。

2003年3月5日在美国中风学会第28届国际中风大会上公布的多中心二期临床试验结果表明，阿加曲班在急性缺血性中风治疗中的疗效显著、安全性高。

目前为止世界上批准的用于急性缺血性脑卒中治疗的唯一的合成药物。可在发病48小时内用药，治疗有效率高，副反应发生率低。

【临床应用情况】

阿加曲班的临床应用情况如下：

1.阿加曲班在外科手术中的应用

临床试验证明，阿加曲班并不增加术后出血，也不对凝血一纤维蛋白溶解和血小板活性产生不良影响。在心血管手术中作为肝素的替代，阿加曲班是一种安全、有效和易用的抗凝剂，不引起任何术后出血并发症，也不影响纤维蛋白溶解活性及其血小板功能。

2. 阿加曲班在下肢动脉血栓栓塞性疾病中的应用

由于阿加曲班分子质量小，对已经被纤维蛋白血栓结合的凝血酶仍具有较强的抑制作用，对那些陈旧或者已经部分肌化的血栓仍能发挥抗栓作用，因此阿加曲班不但适用于急性血栓形成，对于慢性病变仍然有相当的作用。实验显示，无论体内还是体外，与灭活液相凝血酶比较，只需要两倍剂量的阿加曲班就可以中和与纤维蛋白结合的凝血酶;要达到同样程度的凝血酶灭活，水蛭素体外和体内的剂量要分别达到液相的23倍和4000倍。

3.阿加曲班在脑血栓形成中的应用

急性缺血性脑卒中病人在应用阿司匹林的基础上，无论加用普通肝素还是LMWH，都不能减少脑卒中导致的死亡和严重致残，也不能防止再发生脑卒中，但有防止脑卒中病人发生深静脉血栓形成的作用。实验证明，阿加曲班可以降低继发脑微血栓形成，改善局部侧支脑血流，保护缺血半暗带，是通过降低局部凝血酶活性来实现的。

在日本进行的一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验入选急性缺血性脑卒中病人119例，发病5d内治疗组接受阿加曲班60m/d连续48h，接着20mg/d，连续5d，主要终点是随访28d病人整体神经缺损改善情况。结果：随访28d，48h以内应用阿加曲班治疗的病人，与对照组比较整体改善其有统计学意义（48h阿加曲班组改善率66.7%，对照组总体改善率只有23.7%，P<0.01）。阿加曲班组和对照组脑出血发生率分别为1/60和2/59，都是轻微临床没有症状的脑出血，此试验导致阿加曲班在日本被批准用于缺血性脑卒中的治疗。

LaMonte总结了1005例发生HIT病人使用阿加曲班对神经系统并发症的影响，与对照组比较，阿加曲班明显减少HIT病人新发生的脑卒中，阿加曲班不增加脑出血的风险在美国和加拿大进行的ARGIS-l试验进一步评价阿加曲班治疗脑卒中的安全性，176例病人初步结果显示，脑卒中后12h以内应用阿加曲班颅内出血与安慰剂比较没有明显增加。

4.阿加曲班在急性心肌梗死溶栓中的应用

临床试验证明，阿加曲班的安全谱较好，在链激酶溶栓基础上用阿加曲班不增加出血。

5. 阿加曲班在PCI后预防再闭塞中的应用

研究数据提示，PCI后应用阿加曲班能潜在的预防再闭塞。

美国FDA批准阿加曲班用于发生血小板减少症（HIT）或者存在HIT危险的病人进行经皮冠状动脉介人干预。三项这样的试验结果显示：98%使用阿加曲班的病人达到足够的抗凝水平，手术即刻成功率为98%，而对照组为94%，没有病人发生死亡或者心肌梗死，出血发生率阿加曲班更少。总之，在PCI病人，与历史性对照普通肝素比较，阿加曲班的效果与安全性至少是相当的。

6.阿加曲班与HIT/HITTS

血小板减少症/血栓综合征（HIT/HITTS）是使用肝素后一个很严重的副作用，虽各地区、各种类肝素（牛源性>猪源性）所致的HIT/HITTS （牛源性>猪源性）肝素应用时间等所致的HIT/HITIS发生率是不同的。但美国每年有近12的万的人因肢体或肺部血栓、心脏病或血管成形术而接受肝素治疗。这1200万人当中，有36万人将出现HIT，其中可能有12万人会出现血栓并发症（中风、截肢或死亡），而有3万6千人可能会死亡。

2000年阿加曲班在美国被批准治疗HIT/HITTS。对于HIT/HITTS的抗凝治疗，现采用的治疗原则为：①停用肝素，改用直接凝血酶抑制剂（阿加曲班）；②不能单独使用华法林抗凝（因为有加重血栓的危险）；③阿加曲班充分抗凝后（血小板数量恢复）再使用华法林比较安全。阿加曲班的推荐剂量为：每50kg接6m/h给药。体重每增加10kg，阿加曲班每小时剂量增加1mg。

综上，阿加曲班有望在以下疾病中发挥重要作用甚至成为首选药物：

①所有肝素或者LMWH抗凝的替代品，包括：血管外科手术术中、术后抗凝，体外循环，血液透析，缺血性脑卒中，心肌梗死溶栓后，介入治疗术中；

②既往有使用肝素的历史，需要再次抗凝的病人：已经发生HIT/HITIS的治疗（首选药物），发生HIT/HITIS后的继续抗凝（首选药物）；